La historia del poblado, que años después se convirtió en el distrito San Lorenzo del Campo Grande, se inició hacia 1604 y recién en 1775 fue fundada como villa cuando el coronel Agustín Fernando de Pinedo incautó las tierras a los misioneros jesuitas. Por entonces existía una vasta franja de terreno que se extendía desde Tapyipery (actualmente Fernando de la Mora) hasta la orilla del arroyo San Lorenzo, territorio conocido por entonces como Balsequillo (actualmente Barcequillo) y que fue asiento de las encomiendas de Francisco Cuevas.
Cuentan los historiadores que en el antiguo “Balsequillo” existía la Laguna Parra, cuya ubicación actual sería a unos 100 metros de la ruta Mariscal Estigarribia, en la actualmente Zona Norte de Fernando de la Mora, ciudad que se fundó luego de desmembrarse de San Lorenzo. Otra encomienda posterior que existió en Barcequillo fue la de Juan Vanguelles, en 1661.

A solo 43 años de iniciarse esa encomienda, en 1704, Antonio Escobar y Gutiérrez, quien era gobernador de la Provincia del Paraguay en ese tiempo, llevó a cabo un empadronamiento de los lugareños. Este dato nos da una idea de cuan poblado estaba ese nuevo territorio al cual los lugareños comenzaban a llamar Ñu Guazú (Campo Grande).
Según los antiguos registros españoles, en estos lugares vivían varios de los criollos que acompañaron a José de Antequera durante la Revolución Comunera, lo que pone a los sanlorenzanos a la vanguardia de las instituciones democráticas del continente americano.
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Donación de bienes

En 1698, el reverendo Martín de Yegros, sacerdote jesuita, quien por entonces residía en la ciudad de Córdoba (Argentina), donó al Colegio Jesuítico de Asunción todos sus bienes y propiedades ubicadas en “la Provincia del Paraguay”. Entre esas propiedades estaban “las tierras del Campo Grande”, también llamadas del Isati, que por entonces estaban densamente pobladas de encomenderos.
Los registros históricos indican que el primer conflicto de tierras en la zona, que en la actualidad corresponde a la ciudad de San Lorenzo, se produjo en la primera década del siglo XVIII entre los residentes del Campo Grande y los jesuitas, que con el título del padre Yegros en manos pretendían ocupar la propiedad del Ñu Guazú, de acuerdo con los datos históricos.
Capilla Cue
Las tierras adquiridas por los jesuitas tenían como límites geográficos los actuales distritos de Luque (al norte), Capiatá (al este), San Lorenzo de la Frontera (al sur) y Asunción (al oeste). Hacia el extremo este de Barcequillo se edificó una humilde capilla (actualmente esa zona es conocida como Capilla Cue), destinada a la realización de actos religiosos y a “la cristianización de los aborígenes”.
Además de las viviendas de los antiguos encomenderos, en los alrededores comenzaron a edificarse las casas de los religiosos y los lugares de almacenamiento de los productos agrícolas.
Ante la falta de documentos que acrediten fehacientemente la fecha fundacional, la Junta Municipal dispuso fijar el 10 de agosto, día del santo patrono, como el aniversario de creación de la comunidad.

En la actualidad, la ciudad proyecta un imparable desarrollo en diferentes aspectos, debido a su estratégica ubicación, favorecida por los trazados de importantes rutas tanto departamentales como nacionales, que cruzan por su territorio y dinamizan su economía. San Lorenzo se sustenta principalmente en la actividad comercial, seguida de la industria.
Además, es epicentro del movimiento universitario en el país, por ser sede del campus de la Universidad Nacional de Asunción (UNA).